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2018全球硬科技创新大会生物技术论坛

远观ASH18:CAR-T设计越来越花哨、双抗/ADC更简单实用

7 天前 来源:美中药源/路人丙
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导读
今天第60届美国血液病协会年会在圣地亚哥闭幕。这是世界最大血液病学术会议,共有2.5万科学家参加。


本文转载自“美中药源”。

因为有了万能的推特所以很多没能到会场的观众也能第一时间了解血液病药物研发的最新进展,今天我就根据从推特上得到的信息向各位介绍一下我所了解的比较重要进展。因为时间、篇幅有限,已经上市药物的组合疗法进展略去。同样非肿瘤药物、主要是罕见血液病的基因疗法因没有太重要进展本文也不讨论了。

首先大概介绍一下血液肿瘤的大致情况。血液肿瘤主要包括骨髓瘤、白血病(包括ALL、CLL、AML、CML)和淋巴瘤(包括HL和NHL)三大块,每年美国分别有3万、6万、8万新增病人。因为血液肿瘤微环境相对简单、B细胞耐击打能力很强,所以血液肿瘤药物开发相对容易、上市产品也很多。上述三类主要血液肿瘤的5年存活率分别为50%、70%(主要是AML存活率较低拉低了平均值)、和近90%。

1. CAR-T设计越来越花哨

针对CD19、BCMA的CAR-T最为成熟、现在已经形成严重交通拥堵。CD19因为最早得到确证、并已有两个产品上市,所以新技术进入也更为大胆。其中斯隆的所谓武装CAR-T设计复杂,包括一个EGFR片段作为刹车机制(可用EGFR抗体清除)、除了CD3还有一个CD28信号递送域、还有一个激活非CAR-T旁观T细胞的4-1BB配体。这个叫做1928z-41BBL(分别代表CD19、CD28、CD3、41BBL)产生60%(NHL)和78%(DLBCL)的CR,并且安全性较好、没有严重CRS。来自中国的4SCAR2.0采用四种信号域(CD28、CD27、CD3、iCasp9)识别CD19和另外一、两种抗原(如CD20、CD22)以增加选择性,在DLBCL产生55% CR。Unum的CAR-T是利用与抗体Fc片段结合的CD16可与任何抗体结合、而抗体负责寻找目标肿瘤细胞,他们公布了一些生物标记ca231亚洲城官网但没有应答ca231亚洲城官网。ALLO的异体CD19 CAR-T产生82%的CR、安全性也不错。

BCMA同样火爆,据我不完全统计现在已有10家左右公司和科研机构已有进入临床的BMCA CAR-T。以蓝鸟最为领先、传奇紧随其后,而新基则拥有多个产品跟进。这些疗法疗效都很不错,很多对7、8线患者仍产生近100%应答,但应答持久性是个有待回答的主要问题。NK细胞疗法、CD38 CAR-NK对CD38抗体耐药人群也显示很好疗效。这令本来已经非常拥挤的MM领域更加拥挤。

2. 双抗、ADC更简单实用

虽然CAR-T杀伤力极大,但制造、使用不方便,价格也高、安全性控制比较难。针对同样靶点的双抗和ADC则属于传统药物范畴,对几个已知靶点都显示足够疗效、包括对单抗药物耐药患者的疗效。如再生元的CD20-C3双抗REGN1979在R/R FL患者产生100%应答、80% CR,罗氏的同类药物Mosunetuzumab也在FL产生38% CR。安进的BCMA/CD3双抗AMG420显示70% ORR、40% CR,还有一个半衰期更长的AMG701在开发中。

3. 呼唤新靶点

多个新靶点药物在不同阶段临床试验中显示一定前景。Karyopharm的小分子XPO1共价抑制剂selinexor在多重耐药DLBCL患者产生30% ORR、10% CR。XPO1负责从细胞核向细胞质转运各种蛋白、包括很多抑癌基因。Argenix的CD70抗体Cusatuzumab在最难治的血液肿瘤AML产生92%的ORR,被强生以5亿美元收购。Affimed的CD30/CD16A双抗 AFM13在CD30阳性淋巴癌患者产生44% ORR,与Keytruda联用在四线以上HL产生88% ORR、46% CR。TG Therapeutic的CD20抗体ublituximab、PI3Kdeta抑制剂umbralisib组合(U2组合)与Keytruda联用则在CLL产生90% ORR。

4. 混进一个实体瘤TCR疗法

本届年会最大亮点之一竟是吉利德针对HPV阳性的TCR实体瘤细胞疗法Kite-439(显然来自Kite收购),在12位多种HPV阳性上皮细胞癌产生50% ORR、但有两例未经验证。虽然不属于血液肿瘤但这个ca231亚洲城官网对CAR-T进入实体瘤是个激励。

5. 小结

尽管未满足医疗需求不如实体瘤大,但仍然每年有很多患者死于这类疾病、现有疗法的副作用也都待改善。这届年会的关注点主要在对确证靶点的深度开发,主要用高新技术解决一代药物的耐药和安全性问题,当然也有一些令人振奋的新靶点。同一抗原不同杀伤机制疗效不同,如CD19、BCMA据我了解单抗都效果一般、但CAR-T、双抗、ADC都疗效了得。CD20单抗虽然效果很好,但CAR-T在单抗进展后依然有效。CAR-T对7、8线复发病人依然高度有效,为患者提供了宝贵的最后防线。虽然发现对已有靶点药物无应答新靶点的开疆拓土更为重要,但改进对确证靶点的控制同样需要高新科技(如1928z-41BBL)、也对不可避免的耐药人群有极高价值,所谓去留肝胆两昆仑。

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